Auswertung von Daten aus Stabilitätsstudien im Lichte der neuen ICH-Q1-Leitlinie (11084)

Das Ziel jeder primären Haltbarkeitsuntersuchung ist eine Aussage zur Haltbarkeit und damit zu möglichen Veränderungen von Wirkstoffen und Arzneimitteln während der Lagerung, der Anwendung und auch während des Transports. Dazu werden Prüfmuster unter standardisierten Lagerungsbedingungen (Temperatur / Feuchte) gelagert und über die Lagerzeit mehrfach untersucht; die so erhaltenen Daten werden ausgewertet und bewertet. Ziel der Bewertung ist die Festlegung von Retest- und Haltbarkeitszeiträumen. 

Um diese bei der Zulassung von Arzneimitteln getroffene Aussage (Voraussage künftigen Stabilitätsverhaltens) zu überprüfen, muss es für alle Wirkstoffe und Arzneimittel ein fortlaufendes Programm geben, mit dem der Wirkstoff und das Arzneimittel während ihrer Haltbarkeitsdauer überwacht werden. 
Bei der Auswertung von Daten aus dem fortlaufenden Stabilitätsprogramm genügt es nicht zu zeigen, dass über die ganze beanspruchte Haltbarkeit spezifikationskonforme Prüfergebnisse erhalten werden; es ist vielmehr erforderlich zu belegen, dass diese Ergebnisse für den betreffenden Wirkstoff bzw. das betreffende Produkt repräsentativ sind – also nicht nur für die geprüfte Stichprobe, sondern für den untersuchten Wirkstoff oder das untersuchte Arzneimittel sui generis gelten. Darüber hinaus müssen die erhalten Daten mit den Daten abgeglichen werden, die in bisherigen Stabilitätsstudien erhalten wurden. 
Sachdienliche /regulatorisch akzeptable Stabilitätsstudien benötigen VOR Beginn eine sorgfältige – auf der vorgesehenen Auswertung basierende – Detailplanung und dann fortlaufend eine statistisch angemessene Beurteilung der erhaltenen Daten – ggf. auch im Vergleich mit historischen Daten. Dabei spielen auch kommerzielle Aspekte wie das Einsparen von Ressourcen eine Rolle– beispielsweise durch reduzierte Designs in klaren Situationen. Auch das muss statistisch fundiert begründet und entschieden werden. 

In der neuen ICH-Q1-Leitlinie werden nun ausführlicher als bisher (ICH Q1E) statistische Auswertung von Stabilitätsdaten und Modellierung adressiert. Das ist für alle, die mit Stabilitätsstudien zu tun haben, eine gute Gelegenheit, das Thema aufzugreifen und mit allen relevanten Aspekten zu betrachten. 

Dazu gehören: 

• Studienplanung: Risikoanalyse; Berücksichtigung von Vorwissen 
• Studienplanung Zeitpunkte: Funktion der Daten, Auswirkung der Lage der Datenpunkte (Zeiten) auf die Auswertung; Ansätze zur Optimierung 
• Studienplanung Parameter: welche Parameter sind kritisch / begrenzen die Verwendbarkeit (Haltbarkeit)? 
•  Darstellung der Daten (Diagramme, Tabellen): Bedeutung der Veranschaulichung der Datenlage (visuelle Plausibilitätsprüfungen insbesondere bei Einsatz komplexer Software zur Auswertung) 
• Auswerteansatz (Chargen einzeln - gepoolt) mit der Frage: was sind die Variablen - was ist als "fest" (ohne Variabilität / ohne Einfluss auf die Veränderungsgeschwindigkeit) anzusehen? 
• "Reduziertes Design": Was sind "Faktoren"? Voraussetzungen für Einsparungen (weniger Einlagerung, weniger Analytik)? Auswirkungen (weniger Daten  geringere Zuverlässigkeit?)? 
• Wie kann man die Poolbarkeit prüfen? 
• Auswertung durch (lineare) Regression: Zielsetzung, Prinzip und zugrunde zu legende Annahmen (Voraussetzungen: pharmazeutisch / statistisch) mit Überprüfung der Voraussetzungen (Residualanalyse) 
• Hinweise zur Modellierung 
• Die Intervalle (1): Konfidenzintervall - ein Rückblick auf die der Berechnung zugrunde liegenden Daten und die resultierende Unsicherheit der Aussage zur Veränderungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs / des Arzneimittels 
• Die Intervalle (2): Toleranzintervall - der Blick auf eine von den Stabi-Chargen repräsentierte Gesamtheit (Aussage zu „den meisten“ künftig herzustellenden Chargen) 
• Berücksichtigung der Situation von Chargen am unteren Rand der Freigabespezifikation? 
• Bedeutung der Statistik (Kenntnis von Unsicherheiten / Irrtumswahrscheinlichkeiten) für die Generierung von adäquat zuverlässigen Haltbarkeitsaussagen 
• Bedeutung der Prozessbeherrschung für die Einhaltung der Laufzeitspezifikation 
• Bedeutung der Abweichungsuntersuchungen für Verbesserungen und Prozessbeherrschung 
• Verbindung von Haltbarkeitsaussagen mit der Haltbarkeitsüberwachung (pro Jahr je Packmittel / je Packungsgröße / je Herstellort / je sonstige Variante eine Charge). 

In unserem Webinar werden diese Themen mit Betonung des Neuen im Entwurf der Neufassung der ICH Q1 dargestellt und diskutiert. 

Dauer: jeweils ca. 90 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch
Referent: Dr. Thomas Trantow  

Hinweis zum Kontingentabruf: Bei Buchung der hier beschriebenen Webinarreihe werden je Teilnehmer zwei Einheiten abgezogen.

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