Nitrosamine – Update 2026 (11118)

Seit 2021 unterrichten wir Sie zu den aktuellen Entwicklungen zu Nitrosaminen, um Ihnen eine optimale Umsetzung der regulatorischen Anforderungen zur Risikobewertung für Wirkstoffe und Arzneimittel zu ermöglichen. Nach dem ersten Webinar zu dieser Problematik hatten wir nicht damit gerechnet, dass sich das Thema Nitrosamine in Arzneimitteln weltweit zu einem Dauerbrenner entwickeln wird. Auch nach unserem letzten Webinar im vergangenen Jahr haben sich weitere wichtige Aspekte hinsichtlich der regulatorischen Bewertung ergeben, die wir in dem erneuten Update darstellen möchten. Auch in diesem Jahr wird es keine abschließende Beurteilung geben, sondern wir werden uns auch in Zukunft kontinuierlich mit dem Thema beschäftigen müssen. Als generellen Trend lässt sich beobachten, das einmal abgeschlossene Risikobewertungen kontinuierlich zu überprüfen sind, da sich entweder Änderungen im Herstellprozess ergeben haben oder neue Nitrosamine und/oder aktualisierte Grenzwerte eine erneute Bewertung und ggf. auch analytische Prüfungen notwendig machen. Nitrosamin-Risikobewertungen müssen kontinuierlich überprüft werden. Eine solche Überprüfung muss als Prozess im Änderungsmanagement verankert sein. Es handelt sich also um eine kontinuierliche Aufgabe im kompletten Lebenszyklus von Wirkstoffen und Arzneimitteln.  

Damit haben sich auch die Schwerpunkte der regulatorischen Anforderungen weiterentwickelt, wobei sich folgende neue Schwerpunkte seit 2025 erkennen lassen: 

• Die Fokussierung auf NDSRIs (Nitrosamin-assoziierte Verunreinigungen von Arzneimitteln) hat sich weiter verschärft, wobei nicht nur die APIs im Mittelpunkt stehen, sondern alle relevanten Zwischenstufen bis hin zu den „GMP-Startmaterialien“. Auch die Anforderungen an die analytischen Prüfverfahren und deren Eignung für den zu jeweils zu untersuchenden Wirkstoff oder das daraus gefertigte Arzneimittel ist zu belegen.  

• Die Simulation der Entstehung von Nitrosaminen durch forcierte Bildungsstudien (wie z.B. der NAP-Test) haben bei der Beurteilung des Risikos an Bedeutung deutlich zugenommen. 

• Es lässt sich eine zunehmend breitere Anwendung des CPCA („Carcinogenic Potency Categorisation Approach“) und des erweiterten Ames-Tests (EAT) zur Begründung/Ableitung von Grenzwerten sowie eine verstärkte Nutzung von Read-Across/SAR-Methoden feststellen, was sich auch an einer relativ häufigen Aktualisierung der öffentlichen Listen der EMA und der FDA zur Bestimmung der akzeptabler Aufnahmemengen (anstelle statischer PDEs) erkennen lässt. 

• Die Beteiligung von Hilfsstoffen wird immer deutlicher. Dabei stehen Verunreinigungen in Hilfsstoffe, die an der Bildung von Nitrosaminen beteiligt sind oder eine solche erst ermöglichen im Mittelpunkt des Interesses. Beispielsweise kann Formaldehyd bei der Entstehung von Nitrosaminen als Katalysator fungieren. Hilfsstoffe werden mittlerweile als wesentliche Eintragsquelle für Nitrit als nitrosierendes Agens angesehen. Das gilt sowohl für die Reaktion mit Resten prozessbezogener Amine im Wirkstoff als auch für Reaktionen mit Amin-Strukturelementen von Wirkstoffmolekülen. Für diese Reaktion sind bereits Spuren von Nitrit ausreichend. Bei einer ganzen Reihe von Hilfsstoffen ist der Nitritgehalt damit inzwischen ein kritisches Qualitätsattribut. 

Die Erwartungen der europäischen Zulassungsbehörden lauten nun ganz klar: Es muss eine kontinuierliche Bewertung geben, gegebenenfalls auch zusätzliche Tests und Untersuchungen. Die gegebenenfalls notwendige Umsetzung von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen muss innerhalb festgelegter Zeiträume nach Veröffentlichung der relevanten „Acceptable Intake“ (AI) – Werte vorliegen, wobei mögliche Verzögerungen sehr gut begründet werden müssen. Innerhalb dieser Kontrollmatrix haben sich die CPCA/EAT-Methoden als Standardinstrumente etabliert und gelten schon lange nicht mehr als Nischen-Ansätze. Die Etablierung von angemessenen Kontrollstrategien sowohl für Wirkstoffe als auch für Arzneimittel ist zwingend und wird ggf. auch im Rahmen von GMP-Inspektionen überprüft. Als Reaktion auf die Nitrosamin-Kontamination in Sartanen wurde als eine der Ursachen unzureichendes Prozess- und Produktwissen während der Entwicklung identifiziert. Dies veranlasste die EMA zu einer Überarbeitung  des Anhangs 15 des EU-GMP-Leitfadens zur Validierung/Qualifizierung. Hauptziel der Überarbeitung ist die Erweiterung der verpflichtenden Anwendbarkeit dieses Annex auf die Herstellung von Wirkstoffen. Bislang galten die Anforderung für Wirkstoffhersteller lediglich optional. Dies betrifft sowohl Hersteller chemischer als auch biologischer Wirkstoffe. Auch die aus der Überarbeitung von ICH Q9 (R1) resultierenden Änderungen und Klarstellungen im Qualitätsrisikomanagement sollen in den Annex 15 implementiert werden. Die Adaptierung des Annex 15 zeigt auch, wie weitreichend die Nitrosamine die regulatorischen Vorgaben verändert und erhebliche Auswirkungen auf GMP-Vorgaben haben. Dabei verschwimmen die Unterschiede zwischen Teil I und Teil II des EU-GMP-Leitfadens immer mehr.  

Im Vergleich zu Mitte 2025 haben sich auch die FDA und andere Behörden weiter in Richtung eines dynamischen Systems positioniert, in dem unterschiedliche Instrumente zur Risikoreduktion und -kontrolle genutzt werden. Dazu gehören, die Festlegung von toxikologisch begründeten individuellen Grenzen der maximalen Aufnahme von Nitrosaminen unter Berücksichtigung von Dosis, Posologie und Verabreichungsweg, spezifische Methoden zur Risikoevaluierung, Optimierung der analytischen Instrumente, klare Erwartungen an die zeitliche Umsetzung und einer zwingenden Darstellung der Konformität. Das gilt für neue Wirkstoffe und Arzneimittel, wie die Bestandsprodukte und deren Änderungskontrolle gleichermaßen.  

Im Nitrosamin 2026 Update Webinar werden diese Trends im internationalen Umfeld dargestellt, und es werden Hinweise zur praktischen Umsetzung in der Aktualisierung der bestehenden Risiko-Bewertungen gegeben. 

Dauer: ca. 90 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch
Referenten: Dr. Helmut Buschmann & Dr. Norbert Handler

Hinweis zum Kontingentabruf: Bei Buchung dieses hier beschriebenen Webinars wird je Teilnehmer eine Einheit abgezogen.

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