Satelliten-Webinar: Der Valsartan-Skandal - Was haben wir gelernt? Eine Zwischenauswertung (10189)

• Bewertungsbericht der EMA und daraus abzuleitende Maßnahmen und der derzeit vorgesehene Zeithorizont
• Maßnahmen des EDQM
• Aktivitäten des BfArM und nationale Maßnahmen
• Bewertung der Maßnahmen und Konsequenzen für Wirkstoffhersteller, Antragsteller und Zulassungsinhaber
• Das ein "Lessons-Learned-Papier" der EMA und Ausblick in die Zukunft

In diesem ca. 120 minütigen Satelliten-Webinar werden die Vorgänge und Erfahrungen rund um den sogenannten Valsartan-Skandal erläutert und bewertet sowie Implikationen dargestellt, die sich in der Zukunft ergeben werden.

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• ONLINE INTENSIVTRAINING - Update 2020 - Verunreinigungen von chemisch-definierten Wirkstoffen und daraus hergestellten Fertigprodukten
  Regulatorische Anforderungen | Antizipieren | Identifizieren | Spezifizieren | Analysieren | Qualifizieren
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Hintergrundinformation

Der  sogenannten "Valsartan-Skandal" wurde in Deutschland öffentlich als das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) am 04.07.2018 darüber informierte, dass in der Europäischen Union ein chargenbezogener Rückruf von Arzneimittel erfolgt, deren Wirkstoff "Valsartan" von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) produziert wurde. Grund für den Rückruf war eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs mit N-Nitrosodimethylamin. Damals lagen noch keine Erkenntnisse darüber vor, ob und in welchen Konzentrationen die Verunreinigung in den hieraus hergestellten Arzneimitteln enthalten ist. Der Rückruf aller betroffenen Chargen erfolgt daher vorsorglich europaweit bis zur Klärung des Sachverhaltes. N-Nitrosodimethylamin (NDMA), gehört zur Gruppe der Nitrosamine und ist vermutlich beim Menschen krebserregend. Ursache war ein neuartiges Syntheseverfahren beim chinesischen Lohnhersteller. Die Produktionsumstellung erfolgte bereits 2012, möglicherweise um die Wirtschaftlichkeit zu steigern. Relativ schnell wurde klar, dass verunreinigtes Valsartan aus den Werken von ZHP nur die Spitze des Eisbergs war. Andere Wirkstoffe aus der Gruppe der Sartane und weitere Hersteller waren betroffen, außerdem wurden nach NDMA noch weitere Nitrosamin-Verunreinigungen gefunden. Zwischenzeitlich hat sich viel getan. Zunächst wurde im Juli 2018 ein Referral-Verfahren (EMEA/H/A-31/1471) gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG initiiert. Anschließend, im September 2019 wurde dann eine wissenschaftliche Bewertung des CHMP (gemäß Artikel 5 (3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet ("Artikel-5-Verfahren"). Ziel des Verfahrens war es:

• Aspekte zu identifizieren, die für Zulassungsinhaber für Humanarzneimittel, die chemisch-synthetisiert Wirkstoffe enthalten, hinsichtlich der Identifizierung des möglichen Vorhandenseins von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in ihren Arzneimitteln relevant sind ("call for review");

und

• alle verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse über N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten zu sammeln, und ihre Auswirkungen auf die sichere Anwendung von Arzneimitteln zu bewerten. Bei dieser Aufgabe konnte der CHMP bei Bedarf die Unterstützung weiterer Experten und Interessenvertreter einholen. Bei einer solchen Bewertung sollte auch geprüft werden, ob der Anwendungsbereich in einer nächsten Phase auf andere Produkte als Humanarzneimittel, die chemisch-synthetische Wirkstoffe enthalten, ausgeweitet werden sollte.

Im Ergebnis ("Final Opinion") hat das CHMP im Juli 2020 mitgeteilt, dass Unternehmen ("companies") – nicht die Wirkstoffhersteller(!) - geeignete Maßnahmen ergreifen sollen, um das Vorkommen von Nitrosaminen zu vermeiden und wenn anders nicht möglich, sicherzustellen, dass die Gehalte unterhalb akzeptabler Grenzen liegen. Das soll durch geeignete Herstellprozesse und eine angemessene Kontrollstrategie sichergestellt werden. Gleichzeitig wurde der zugrunde liegende Bewertungsbericht publiziert. In dem Bewertungsbericht werden alle Aspekte im Zusammenhang des Auftretens von Nitrosaminen in Wirkstoffen diskutiert und aus Sicht des CHMP bewertet. Auf der Basis des Bewertungsberichtes wurden dann Obliegenheiten der Zulassungsantragsteller und/oder Zulassungsinhaber abgeleitet.

Im Juni 2020 veröffentlichte EMA gleichzeitig ein "Lessons-Learned-Papier" zum Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln mit Sartanen als Wirkstoffe, in dem auch Empfehlungen enthalten sind, die dazu beitragen sollen, das Risiko von Verunreinigungen in Arzneimitteln zu verringern und sicherzustellen, dass die Regulierungsbehörden besser auf Fälle unerwarteter Verunreinigungen vorbereitet sind. Diese Empfehlungen gelten für alle Arzneimittel. Sie umfassen:

• die Entwicklung zusätzlicher Leitlinien zu:
  • die Rollen und Verantwortlichkeiten von Unternehmen, die an der Herstellung von Arzneimitteln beteiligt sind;
  • die Kontrolle von Verunreinigungen;
  • Gute Herstellungspraxis (GMP);
  • Probenahme und Prüfung.
• Verbesserung der Kommunikation mit Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe;
• Ausbau der Zusammenarbeit mit internationalen Partnern;
• Weiterentwicklung der Informationstechnologie-Systeme.

Dabei bleibt jedoch offen mit welcher Verbindlichkeit die EMA und die nationalen Behörden in Europa diese Empfehlungen umsetzen wollen. Bemerkenswert ist, dass die Empfehlungen hinsichtlich der Verantwortlichkeiten wieder den Zulassungsinhaber oder Antragsteller im Fokus haben. So wird in dem Papier ausgeführt, dass für Zulassungsinhaber sowie die Inhaber von Herstellungs- und Einfuhrgenehmigungen wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen (gemäß Artikel 111 (8) der Richtlinie 2001/83/EG) implementiert werden sollen, wenn die Produktqualität nicht angemessen gewährleistet ist. Auf der anderen Seite werden die Wirkstoffhersteller nur zu einem verbesserten Informationsaustausch "aufgefordert". Dabei sind die Zulassungsinhaber zwar voll verantwortlich für die Qualität ihrer Arzneimittel, einschließlich der Wirkstoffe und anderer Rohstoffe, die im Herstellungsprozess verwendet werden, jedoch sind ihnen nicht alle Informationen über die Herstellung der Wirkstoffe durch die Wirkstoffhersteller zugänglich.

Mit Abschluss des Artikel-31-Verfahrens der EMA versandte das BfArM im April 2019 an alle betroffenen Hersteller von Arzneimittel mit Sartanen, Sartane, die eine Tetrazol-Gruppe enthalten (Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan) sofort wirksame Umsetzungsbescheide mit der Auflage, dass die betroffenen Zulassungsinhaber innerhalb von 2 Jahren sicherstellen müssen, dass die Herstellungsprozesse der für ihre Arzneimittel verwendeten Wirkstoffe auf das potenzielle Risiko der Bildung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls geändert werden, um das Risiko einer Kontamination mit Nitrosamin so weit wie möglich zu minimieren. Für alle N-Nitrosamine war sofort zu gewährleisten, dass eine Kontrollstrategie für Chargen von Wirkstoffen vorhanden ist, die für ihre Arzneimittel verwendet werden. Dabei finden die in den Bescheiden angeführten Grenzwerte Anwendung. Nach einer Übergangsfrist von zwei Jahren soll für NDMA und NDEA ein Grenzwert von 0,3 ppm umgesetzt sein. Diese Fristen wurden zwischenzeitlich verlängert.

Im Dezember 2019 wurde ein Anhörungsverfahren für Zulassungsinhaber initiiert, die der Aufforderung zur sofortigen Implementierung einer Kontrollstrategie mit den festgesetzten Grenzwerten für N-Nitrosamine bis dato nicht nachgekommen waren und in der Folge auch das Ruhen von betroffenen Zulassungen angeordnet.

Im August 2018 begann das EDQM mit einer vollständigen Überprüfung aller CEPs bzw. CEP-Anträge zu Sartan-haltigen Präparaten. Gleichzeitig wurde eine Kooperation mit den Offiziellen Medizinischen Kontroll-Laboratorien (OMCLs) initiiert, um geeignete analytische Verfahren zum Nachweis von Nitrosamin-Verunreinigungen zu entwickeln. Erste Vorschläge für geeignete Prüfverfahren wurden bereits im September 2018 publiziert. Im Rahmen der Überprüfungen wurden einige bestehende CEPs suspendiert und offensichtlich auch im Rahmen von CEP-Anträgen durch das EDQM von betroffenen Wirkstoffherstellern Daten nachgefordert. Nachdem CEPs für Sartane zeitweise ausgesetzt waren, sind die meisten inzwischen – offenbar nach Einreichung geeigneter Unterlagen durch die CEP-Halter - wieder in Kraft und enthalten dann keinen Grenzwert, wenn vom Halter plausibel gemacht oder nachgewiesen wurde, dass keine Nitrosamin-Verunreinigungen vorkommen können. Welche Grundlagen die jeweiligen Entscheidungen des EDQM dabei haben, ist nicht transparent. Im Oktober 2019 wurde die Risikobewertung zu Nitrosamin-Verunreinigungen auf alle CEPs mit chemisch-synthetischen Arzneimittel ausgeweitet und alle CEP-Halter aufgefordert mit Verweis auf die Vorgaben der EMA eine entsprechende Risikobewertung vorzunehmen. Dafür wurde eine Frist bis zum 31.7.2020 für die im 1. Schritt durchzuführende Risikobewertung gesetzt, in Analogie zu den EMA-Vorgaben sollen die Schritte 2 und 3 dann folgen und bis zum 26. September 2022 abgeschlossen sein.  Im Europäischen Arzneibuch wurden in der Ausgabe 10.0 neue Monographien für Sartane implementiert (Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan), die am 1. Januar 2020 in Kraft getreten sind. Diese enthalten jetzt ein sogenanntes "Production Statement" zur Beurteilung von möglichen Nitrosamin-Verunreinigungen. In diesen Monographien wurden unter Berücksichtigung der jeweiligen Tageshöchstdosen auch die von der EMA etablierten Grenzwerte für Nitrosamine aufgenommen.

Ursprünglich war vom EDQM kommuniziert worden, dass ab dem 1. Januar 2021 die Unternehmen dann nachweisen müssen, dass ihre Produkte keine quantifizierbaren Mengen an NDEA oder NDMA (< 0,03 ppm) aufweisen, das sollte in der Ausgabe 10.3 des Europäischen Arzneibuchs implementiert werden. Nach der Verlängerung der Zeitachsen für die Schritte 1 bis 3 der Maßnahmen ist unklar, ab wann die ursprünglich anberaumte Übergangsfrist von 2 Jahren gilt.

Zudem müssen mittlerweile nicht nur Sartane, sondern alle chemisch synthetischen Wirkstoffe hinsichtlich ihres Risikos, mit Nitrosaminen verunreinigt zu sein, bewertet und überprüft werden. Diese Anforderung wird in die Allgemeine Monographie "Substanzen zur Pharmazeutischen Verwendung" implementiert. Eine entsprechende revidierte Fassung der Monographie wurde im Dezember 2019 publiziert und konnte bis März 2020 kommentiert werden. Darin ist eine Anforderung enthalten, eine Risikobewertung des Herstellungsprozesses durchzuführen und ggf. eine Kontrollstrategie für den Nachweis und die Kontrolle von N-Nitrosamin-Verunreinigungen im Produktionsabschnitt zu implementieren. Die im Entwurf vorgesehene Gültigkeit erstreckt sich auf:

• Wirkstoffe (oder Zwischenprodukte, falls gerechtfertigt) oder Hilfsstoffe;
• Stoffe zur menschlichen oder tierärztlichen Verwendung;

jeweils durch chemische Synthese hergestellt oder aus natürlichen Quellen gewonnen oder durch Extraktion aus Rohstoffen oder durch Fermentation hergestellt werden.

Zur Bestimmung von Nitrosaminen wurde im April 2020 der Entwurf für Monographie (2.4.36) publiziert, der bis zum Juni 2020 kommentiert werden konnte und die eine Bestimmung an der angestrebten Konzentration von 0,03 ppm erlaubt.

Dauer: ca. 120 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch

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