Finalisierung der "Guideline on manufacture of the finished dosage form" - Implikationen für die Beschreibung der Herstellung (10350)

Im Juli 2017 publizierte die EMA die finalisierte "Guideline on manufacture of the finished dosage form (EMA/CHMP/QWP/245074/2015)", welche im Februar 2018 in Kraft tritt. Damit verbunden ändern sich die Anforderungen an die Dokumentation der Herstellung im CTD-Modul 3.2.P.3 grundlegend. Die neue Leitlinie ersetzt die bestehende "Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form" (CPMP/QWP/486/95), die aus den 90er Jahren stammte und in vielen Punkten weder den heute geltenden Vorgaben entsprach noch den Stand von Wissenschaft und Technik widerspiegelte. In dieser Leitlinie fand sich der schöne Satz: "It is in the interest of both the applicant and the regulatory authorities to avoid unnecessary applications for variations. Very detailed descriptions of the manufacturing process, apparatus and in-process controls should therefore be avoided." Diese Zeiten sind heute vorbei und das wird nicht zuletzt aus dem Duktus der neuen Leitlinie deutlich. In ihr sind die Informationen, die im Modul 3.2.P.3 des Zulassungsdossiers heute erwartet umrissen. Sie gilt für chemische und pflanzliche Wirkstoffe und hinsichtlich der allgemeinen Prinzipien auch für biologische Arzneimittel. Sie gilt nicht für ATMPs und Radiopharmazeutika sowie für Informationen im IMPD für klinische Prüfpräparate, wenngleich die Prinzipien auch für diese Produktgruppen anwendbar sein sollen.

Die Leitlinie enthält eine Reihe von Aspekten, die eigentlich reine GMP-Themen sind und bisher nicht in Zulassungsdossiers abgebildet werden mussten. Die meisten niedergelegten Anforderungen entsprechen prinzipiell dem, was rezent in Zulassungsverfahren in Europa zunehmend von Behörden gefordert wird und sie nähern sich dem an, was im FDA-regulierten Umfeld schon länger gängige Praxis ist. Bedeutsam ist auch bei allen Änderungen der Herstellung, die im Rahmen von Änderungsanzeigen prozessiert werden, die Beschreibung der Herstellung gemäß den Vorgaben in der Leitlinie detailliert werden muss. Nicht zuletzt deshalb ist die finale Leitlinie sicher auch für die Bestandsprodukte relevant und muss nach Implementierung entsprechend beachtet werden.

Da die Vorgaben der Leitlinie nicht nur für neue Dossiers, sondern auch für Bestandsprodukte im Rahmen von Änderungen relevant sind, haben wir uns entschlossen, das Thema in einem Webinar aufzugreifen. Dabei werden wir den Inhalt der Leitlinie für Sie aufbereiten und auf rezente Erfahrungen mit Behörden eingehen.

In dem Leitlinienentwurf werden alle Aspekte behandelt, die im Dossier adressiert werden müssen. Dabei wird heute ein vollständiger Satz an Informationen erwartet. Diese umfassen:

• Alle an der Herstellung und Prüfung beteiligten Unternehmen
• Beschreibung der Chargengrößen oder eines entsprechenden Korridors mit Bezug auf die für die Herstellung verwendeten Geräte und Ausrüstungen
• Alle im Prozess verwendeten Materialien mit entsprechenden Angaben zu Mengen und Qualitäten – auch von solchen, die nicht im Produkt verbleiben (z. B. Prozesshilfsmittel)
• Detaillierte Beschreibung des Herstellungsprozesses in narrativer Form und als Fließdiagramm (mit Ausrüstungs- und Gerätetypen, Mengen, Temperaturen, Zeiten – bei unterschiedlichen Herstellungsstätten jeweils site-spezifisch)
• Die Darstellung der Kontrollstrategie mit Inprozess-, Zwischenprodukt- und Endprodukt-Prüfungen und Maßnahmen zur Überwachung und Steuerung des Prozesses inklusive der Akzeptanz- bzw. Regelkriterien sowie Details zur Probennahme

Der erwartete Detaillierungsgrad der Darstellung wird beispielhaft im Annex des Leitlinienentwurfs illustriert. Ausdrücklich adressiert wird die Lagerung und Transport von Bulkmaterial. Wenn es sich um eine "längere Lagerung" handelt (z. B. bei festen Darreichungsformen > 30 Tage, und bei sterilen Produkten >24 h), müssen die Bedingungen im Dossier beschrieben werden. Die dabei erfolgten Festlegungen müssen auf der Basis von Daten aus der Entwicklung (bspw. aus Stabilitätsstudien) erfolgen. Auch bei kürzeren Lagerungszeiten sind die Lagerungsbedingungen und Behältnisse zu beschreiben. Transportbedingungen sollten ebenfalls beschrieben und gerechtfertigt werden; dabei wird auf die Regelungen der GDP verwiesen.

Dauer: ca. 90 Minuten.
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch

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