Aktuelle Entwicklungen bei Verunreinigungen in niedermolekularen Wirkstoffen und entsprechenden Arzneimitteln in der EU | 4 Module (10763)

Verunreinigungen in niedermolekularen Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Arzneimitteln und Verpackungsmaterialien sind wichtige Merkmale bei der Beurteilung der Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln - dies gilt für alle Phasen des Produktlebenszyklus. Nicht zuletzt die Verunreinigungen durch Nitrosamine hat die Sicht der Regulierungsbehörden auf das Thema verändert und wir müssen uns heute intensiver mit dem Thema auseinandersetzen. Verunreinigungen sind "on the move", Antragsteller und Zulassungsinhaber müssen mögliche Verunreinigungen antizipieren und die entsprechenden Verbindungen anschließend ggf. identifizieren, spezifizieren und qualifizieren. Dies gilt für Projekte mit neuen Produkten, aber auch für besondere Anlässe, wie die Erneuerung von Zulassungen, die Beschaffung neuer Wirk- und Hilfsstoffe, Änderungen in der Produktion und Site Transfers.

Modul 1

Synthese-Nebenprodukte | Abbauprodukte | Chirale Verunreinigungen | Verunreinigungen in Hilfsstoffen 

In den letzten Jahren hat sich unsere Sicht auf den Umgang mit Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen grundlegend geändert. Zum einen ist es von essenzieller Bedeutung, dass heute bereits während der pharmazeutischen Entwicklung, aber auch bei Änderungen in der Herstellung oder bei Site-Transfers antizipiert werden muss, welche (neuen) Verunreinigungen auftreten können und ob diese in das Arzneimittel gelangen und damit ein Risiko für den Patienten darstellen können. Um diese Frage zu beantworten, ist es notwendig, eine produktspezifische Bewertung vorzunehmen und die notwendigen experimentellen Daten zu ermitteln. Dieser Kontext wird in Modul 1 der Fortbildung abgebildet. 

• Synthesenebenprodukte und Abbauprodukte von API 
  • Konzept der verwandten Stoffe 
  • Anforderungen der Arzneibücher 
  • Was sind "Potential Impurities"? 
  • Bewertung von Verunreinigungen 
  • Kontrollstrategie für Verunreinigungen 
• Verunreinigungen in Hilfsstoffen 
  • Spezifikationskonzepte für Verunreinigungen in Hilfsstoffen 
  • Sekundäre Verunreinigungen, die von reaktiven Verunreinigungen in Hilfsstoffen stammen 
  • Qualifizierung von Hilfsstoffen hinsichtlich ihres Verunreinigungsprofils 

Modul 2

Mutagene und genotoxische Verunreinigungen 

Bei der Synthese von Arzneimitteln werden reaktive Chemikalien, Reagenzien, Lösungsmittel, Katalysatoren und andere Prozesshilfsstoffe verwendet. Als Ergebnis der chemischen Synthese oder des anschließenden Abbaus sind Verunreinigungen in allen Arzneimitteln und den dazugehörigen Produkten vorhanden. Die ICH-Leitlinien Q3A und Q3B und die sich daraus ergebenden EMA-Leitlinien enthalten Vorgaben zu Verunreinigungen, die aus der Synthese, dem Abbau und/oder der Reaktion mit Hilfsstoffen resultieren. DNS-reaktive Verunreinigungen werden von der ICH-Richtlinie M7 abgedeckt, die einen harmonisierten, praktischen Rahmen für die Identifizierung, Kategorisierung, Qualifizierung und Kontrolle dieser mutagenen Verunreinigungen bietet, um das potenzielle Krebsrisiko zu begrenzen. Diese Themen werden im Modul 2 adressiert.  

• Verpflichtungen für Antragsteller und Zulassungsinhaber gemäß ICH M7 
• Risikobewertung und toxikologische Aspekte 
• Strukturanalyse | Q(SAR) | In silico Methoden 
• TTC-Ansatz 
• Kontrollstrategie und strategische Aspekte für die Festlegung von Akzeptanzkriterien 

Modul 3

Metallverunreinigungen und Restlösungsmittel 

Die in ICH Q3C beschriebene Bewertung von Lösungsmittelrückständen ist gut etablierte pharmazeutische Praxis. Die Umsetzung der ICH Q3D-Leitlinie zu Element-Verunreinigungen in den europäischen Rechtsrahmen für Arzneimittel und das Europäische Arzneibuch führte zu einer erheblichen Änderung der Konzepte - nicht nur für die Zulassung neuer Produkte mit neuen Wirkstoffen, sondern auch für neue Produkte mit bekannten Wirkstoffen und für alle auf dem Markt befindlichen Produkte. In jedem Fall muss nun für alle Produkte eine Risikobewertung der möglichen Einbringung von elementaren Verunreinigungen durchgeführt werden, wobei alle möglichen Einbringungsquellen zu berücksichtigen sind. Die wichtigsten Anforderungen dieser Leitlinien werden vorgestellt und bestehende Probleme der Konzepte werden diskutiert. 

• Anforderungen der ICH Q3C 
• Anforderungen der ICH Q3D 
• Durchzuführende Risikobewertungen 
• Kontrollstrategie und Spezifikationskonzepte 
• Analytische Aspekte 

Modul 4

Nitrosamine 

Der so genannte "Valsartan-Skandal" hat weltweit zu intensiven Diskussionen darüber geführt, inwieweit die bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln angewandten Maßnahmen und Dokumentationspflichten zur Vermeidung von (genotoxischen) Kontaminationen geeignet sind. In der Fortbildung werden wichtige Aspekte in diesem Zusammenhang vorgestellt und es wird erläutert, welche Erwartungen seitens der Behörden in Zukunft zu erwarten sind. Dazu gehört nicht nur eine angemessene Risikobewertung unter Berücksichtigung von An- oder Abreicherung von Nitrosaminen, die bei der Synthese oder Lagerung von Wirkstoffen und Arzneimitteln entstehen können, sondern auch eine geeignete Kontrollstrategie zur Vermeidung von Risiken für Patienten.  

• Geschichte und aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der potenziellen Nitrosamin-Verunreinigungen 
• Risiken für die Bildung von Nitrosaminen bei chemischen Synthesen von Wirkstoffen 
• Andere bisher bekannte Quellen von Nitrosaminen in Arzneimitteln 
• Durchzuführende Risikobewertungen  
• Kontrollstrategien 
• Künftige Erwartungen der zuständigen Behörden und Pflichten der Zulassungsinhaber, Antragsteller und Hersteller  

Zentrale Lernergebnisse aus der Webinarreihe 

• Detaillierte Einblicke in die regulatorischen Anforderungen in Europa 
• Verwandte Stoffe 
• Abbauprodukte 
• Potenzielle Verunreinigungen 
• Metallische Verunreinigungen 
• Rückstände von Lösungsmitteln 
• Genotoxische Verunreinigungen und Nitrosamine 
• Aktuelle Entwicklungen im Zusammenhang mit der Bewertung potenzieller Verunreinigungen in Arzneimitteln 
• Überblick über verschiedene Ansätze zur Festlegung von Kontrollstrategien für Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln 
• Bewusstsein für die Durchführung von Risikobewertungen im Bereich der Verunreinigungen 

Wer sollte teilnehmen?

Der Kurs gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Technik bei der Kontrolle von Verunreinigungen in Arzneimitteln mit kleinen Molekülen als Wirkstoff. Er wird einen Best-Practice-Leitfaden für die Kontrolle von Verunreinigungen und deren Vermeidung mit Hilfe geeigneter Ansätze bieten. Es wird Raum für die Fragen der Teilnehmer geben: 

• Verantwortliche für die Entwicklung der Synthese- und Kontrollstrategie für niedermolekulare APIs 
• Personen, die für die pharmazeutische Entwicklung und die Kontrolle von Arzneimitteln zuständig sind 
• Mitarbeiter in der Zulassung 
• Mitarbeiter von Überwachungsbehörden 
• Leitung der Qualitätskontrolle 
• EU-"Qualified Persons" 

Dauer: ca. 90 Minuten je Modul
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch

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